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北陸支部

ピロリ菌と胃がん

杉山 敏郎(富山大学大学院医学薬学研究部・内科学第三講座)


【はじめに】

Helicobacter pylori 菌(以下ピロリ菌)の話題は医学関連の雑誌のみならず、一般雑誌等でもしばしば取り上げられ、社会的関心も高い。しかし、一般市民の方々にピロリ菌の正確な情報が伝わっていない部分も多い。特にピロリ菌感染と胃がんの関連は「胃がん多発国」である我が国では重大な関心事である。本稿は日本消化器病学会北陸支部主催市民公開講座での講演内容を簡潔にまとめたものである。
ピロリ菌は1983年にオーストラリアの病理学者Robin Warrenと消化器病医Barry Marshallによって発見、報告されたグラム陰性螺旋状短桿菌(図1)であり、当初は胃潰瘍、十二指腸潰瘍の病因としての関連が指摘されていた。その後、世界的に爆発的な研究の進展があり、胃がんや胃MALTリンパ腫などの胃悪性腫瘍、さらに消化器以外の疾患(特発性血小板減少性紫斑病など)との関連も指摘され注目される細菌となった。胃潰瘍、十二指腸潰瘍は酸分泌抑制薬による既存の治療によっても比較的、容易に治癒する疾患であるが、治癒後も再発を繰り返すために「生涯、つき合わなければならない疾患」と考えられてきた。しかしピロリ菌を取り除く治療(除菌治療)をすると、治療成功後は無治療で潰瘍の再発がなくなり、したがって除菌治療は潰瘍の根本的治療法であり、患者さんは「生涯の服薬の呪縛」から解放される。この発見によって彼らは2004年度のノーべル医学・生理学賞を受賞した。さらに胃がんとの関連も極めて濃厚となり、ピロリ菌除菌により胃がん予防も視野に入りつつある。

【ピロリ菌感染と胃がんの関連は?】

ピロリ菌と胃がんの関連が注目されたのは1994年に世界保健機構がピロリ菌を明確な発癌作用がある細菌であるとの認定にはじまる。これはカリフォルニア、ハワイ、イギリスの3地域で検討された大規模な疫学試験(感染者はどの位、胃がんになりやすいか?)の結果に基づいて認定された。その後、主に日本からピロリ菌感染させた実験動物(スナネズミ)に実際、胃がんが生じることが報告され、その因果関係はほぼ明らかにされた。我が国のピロリ菌感染者は約5000万人と推定されているが、しかし胃がんを発症する感染者はその一部であり、全感染者が発症するわけではない。ピロリ菌に感染してから胃がんを発症するには以下のような慢性的な経過をたどり、その一部から胃がんが発症すると考えられている。感染者の多くは小児期にピロリ菌に感染しピロリ菌胃炎を起こす。この胃炎は顕微鏡下で見ると、多数の炎症細胞が存在することが特徴(図2)であって、一般に言う、症状のある「慢性胃炎」とは必ずしも同一ではない。ピロリ菌は日常、肺炎などで使われる程度の抗生物質を長期間、服用しても除菌されないので感染は持続する。慢性的な持続感染の結果、胃粘膜は傷害と再生を繰り返し、徐々に胃粘膜萎縮が胃内全体へと進展する。古くから萎縮胃粘膜は胃がん発症の高危険母地であり、いわゆる前がん状態と考えられており、ピロリ菌はこのような胃がん発症の高危険母地を形成することによって胃がんと関連する(図3)。我々の試算では感染者の約8%が胃がんを発症するが、これは日本人では約500万人に相当する。したがってピロリ菌除菌により胃がん予防が可能となるとその社会的貢献は極めて大きい。ある日本の報告では約2800名を8年間、追跡した研究からピロリ菌感染者からは36名(2.9%)の胃がん患者が発生したが、ピロリ菌非感染からは1例も発生しなかったとされている。胃がん発症には他の要因、例えば食物では食塩の過剰摂取、新鮮な野菜や果実の不足なども関係しているし、また胃がんには家系も関連している。またピロリ菌感染率には男女差はないが胃がんは明らかに男性に多いことなどから、ピロリ菌以外にも胃がん発症に関連する要因はあるが、いずれにせよ胃がん発症にピロリ菌感染が密接に関係していることは以上のような報告から明らかである。ピロリ菌に既に感染した人を除菌することによって将来の胃がん発症を予防できれば、その意義は非常に大きい。しかし、ひとたび感染した胃粘膜を除菌したとしても非感染胃粘膜と全く同じ状態に戻っているかどうかは明らかにされていなかった。何故なら、胃がんをはじめ多くのがんは細胞内の遺伝子異常が蓄積され発症すると考えられており、除菌後に見かけ上、細胞は正常に見えても遺伝子異常が正常化しているかは不明であり、遺伝子異常が残っていれば発がんの危険性が残存し、頻度は低下するかもしれないが発がんの可能性が残るからである。そこで医学的介入試験が必要となる。つまり感染者を無作為に2群に振り分け、除菌群と非除菌群(持続感染群)での将来の胃がん発症率を比較する研究である。この研究には長期間に渡る大規模な試験が必要で、実際上は困難を極めたが、最近、非常に重要な2つの除菌による介入試験の結果が報告され、100%ではないが、ピロリ菌除菌により胃がん予防ができる可能性が高いと推定される状況となった。その1つを紹介する。この研究は早期の胃がんを発症した人を胃がんは胃カメラ下で完全に切除した後に、半数の人はピロリ菌除菌治療を受けていただき、残りの半数の人は除菌治療を受けないで胃内の他の部位にがんが出来ても早期に発見できるように厳密に経過観察した研究である。一般には早期の胃がんを発症した人を胃カメラ下で胃がん部位を完全に切除した後にも胃内の他の部位に2年間で約5%の人に早期胃がんが発症することが知られていた。この試験の結果、3年後の胃内の他の部位のがんの発生は3分の1まで低下することが明らかにされ、60歳位で早期の胃がんを発症した人であっても除菌することによって胃がんの発生が抑制されることが明らかにされた(図4)。

【何故、一部の感染者に胃がんが発症するか?】

前述のようにピロリ菌感染者がすべて胃がんを発症するわけではないことも明らかである。このような多様性は
1)ピロリ菌株の種類、特に病原性の違い、
2)感染宿主の炎症や免疫反応の多様性、
3)胃がん発症の他要因との相互作用、 などに起因する。
とりわけ胃がんとの関連では感染宿主との相互作用(感染上皮細胞との相互作用、長期持続感染機序、胃粘膜萎縮進展)、宿主因子、そして発がんと関連する環境因子などの他要因との相互作用が重要である。

胃がんと関連する病原因子として古くからサイトトキシン関連遺伝子(cagA遺伝子)が研究されてきた。cagA遺伝子を含む領域(cag PAIと呼ばれる)は細菌と感染宿主の相互作用の研究上、注目される遺伝子群である。cagPAIは複数の遺伝子の集まった領域で、これが胃上皮細胞内にCagA蛋白を含む種々の病原性に関係する因子を注入するあたかも注射針のような構造物をつくり、胃上皮細胞内に病原因子を注入する。しかし、日本人は感染者のほとんど全員が同じ病原因子を持ったピロリ菌に感染しており、ピロリ菌の病原性の違い、つまり胃がんを起こしやすいピロリ菌があるとは考えにくいことも明らかにされてきた。ちなみに、これまでの研究から十二指腸潰瘍の患者さんは全員がCagA蛋白陽性であるが、十二指腸潰瘍を持った人は胃がんになりにくいこともよく知られている。
 発がんには他要因(環境因子)も関連していることが知られている。「マレーシアの謎」といわれる現象が報告されている。マレーシアは主としてマレー人、中国人、インド人から構成される国ですが、マレー人はピロリ菌感染率も低く、胃がんも少ない。いわゆる欧米型である。中国人はピロリ菌感染率は高く、胃がんも多い。インド人はピロリ菌感染率は高いが胃がんは少ない(図5)。この観察はピロリ菌感染率だけでは胃がんの発症を説明できないことを示唆する。この違いが、人種差なのか、人種が異なると食生活などのライフスタイルも異なっていることが多いのでそれらの環境因子なのかは明らかではないが、胃がんの発症に関連する人種差あるいは個人差の医学的意味も徐々に明らかにされてきた。
胃がん発症に関わる重要な宿主因子としてピロリ菌感染によって引き起こされる炎症の程度を決定する因子(炎症性サイトカインの遺伝子多型)が注目されている。例えばポルトガルの研究ではピロリ菌感染によって引き起こされる炎症の程度を決定する4種類の炎症性サイトカインの遺伝子多型が蓄積している感染者は胃粘膜萎縮および胃がん発がんリスクが上昇する。例えば3種が累積すると、胃粘膜萎縮のリスクは5.8倍と増大し、胃がん発症リスクは、9.7倍、増大することが報告されている。我が国や韓国での検討ではポルトガルの報告ほど明らかではないが、いずれにせよ、これらが人種差あるいは個人差の医学的意味の一部であり、重要な検討課題である。日本におけるこれまでの報告、あるいはこれらの報告から胃粘膜萎縮が早く進行すると胃発がんの危険性は高くなるので、ピロリ菌感染によって生じる炎症と萎縮が生じる機序がさらに明らかになると一部の感染者にのみ胃がんが発症する機序解明への重要な手がかりが得られるものと推定されている。

【感染経路研究からの胃がん予防】

ピロリ菌感染と胃がんの関連を述べたが、ピロリ菌感染がなければほとんど胃がんが発症しないので、感染予防ができると胃がんは激減する。そのためには感染経路を明らかにし、新たな感染を絶つことが将来的に胃がんをゼロにする上で非常に重要である。
歯垢や唾液、糞便からピロリ菌の菌体やDNAが検出されたことにより、ピロリ菌は主に口から口を介して、あるいは糞から口の経路で人から人へと感染すると想定されている。さらに、ピロリ菌感染者の嘔吐物から胃液の逆流などによる胃-口感染もある。その他に、洗浄や消毒の不十分な内視鏡機器を介した感染例の報告が以前になされたが、現在では内視鏡機器の十分な消毒と器械洗浄法が改良されたことにより激減した。我が国などの先進国では主に口から口を介した経路で感染し、特に家族内感染の報告が多い。夫婦間感染は稀とされているが、親子感染、同胞間感染を示す研究は多い。ピロリ菌に感染している両親、特に感染した母親から出生した小児は感染率が高く、また母親と小児の菌株が一致する場合が多く、母子感染の可能性が示唆されている。しかしながらピロリ菌自身は感染力の弱い細菌であり、感染唾液と接触したからと言ってすぐに感染することはなく、母親と小児の関係のような長期間に及ぶ密接な接触の結果、感染が成立すると推定されている。理由は明らかではないが小児のピロリ菌感染の成立は12歳位までと報告されており、15歳以降に感染することはきわめて稀である。したがって、ひとたび除菌治療を受け、除菌に成功すると成人では再感染することは稀である。他方、12歳以下の小児を除菌しても家族、特に母親が感染したままでは再感染する可能性があり、効率よく胃がんを予防するために若年者を除菌する(ピロリ菌感染動物での胃がん発生実験では若い時期に除菌するほど胃がん予防効果が高い)としても20歳以降に除菌した方が効率的である(図6)。

【おわりに】

ピロリ菌感染と胃がん発症の関連はこれまでの臨床疫学的報告(感染者はどの位、胃がんになりやすいか)に加え、ピロリ菌病原因子、宿主反応、宿主因子の遺伝子多型、発がん関連の修飾遺伝子変異など分子レベルでの証拠が集積されつつあるが、発がんに至るまでには数10年の感染期間が必要であり、さらに、ピロリ菌以外の環境因子との相互作用(例えば塩分)も重要であり、それらの各因子の発がんに及ぼす重み付けを考えなければならない。いずれにせよ我が国では現状では胃がん予防のために除菌治療をすることは保険診療上、認められていないが、除菌治療を若年時に実施した方が医療経済的にも医療費の大幅な抑制につながることも明らかにされており、胃がん予防のための除菌政策はもはや医療行政上の問題と考えるべきである。

図  表 

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図1

図2

図3

図4

図5

図6