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九州支部

脂肪肝、脂肪性肝炎とはどんな病気?

上野隆登(久留米大学先端癌治療研究センター)


I. どんな病気?

 脂肪肝とは肝臓、特に肝細胞に脂肪が蓄積する病態をいいます。我々日本人成人の肝臓はおよそ1200gから1500g程度で赤褐色調をしており、湿重量で1~2%の脂肪が存在しています。しかし肝臓に10%以上の脂肪が蓄積すると、肝細胞内に脂肪滴が見られるようになります。多くの場合脂肪滴は可逆性です
脂肪性肝炎とは、脂肪肝が影響して肝臓内に白血球などの炎症細胞が浸潤したり、肝細胞の変性により風船化した肝細胞あるいは凝集体(Mallory-Denk小体)を持った肝細胞、それらの肝細胞の周囲に線維化が見られる肝形態をさします(図1)。

II. 原因は?

 原因としては過栄養によるものが最も多く、それに伴う肥満、糖尿病あるいは過剰の飲酒が原因となる場合も多く見られます。その他、高カロリー輸液、飢餓、小腸バイパス手術、副腎皮質ホルモン、エストロゲン製剤、クロロホルム、テトラサイクリン系抗生物質などによる報告もあります(表1)。
本日のお話では、国内外で近年増加している、飲酒あるいは過栄養により発症する脂肪肝、脂肪性肝炎を中心に話題提供したいと思います。

III. 患者数はどれくらい?

 我が国の成人の10~30%、すなわち1,200~3,600万人が非アルコール性の脂肪肝・脂肪性肝炎、そのうち1~3%、すなわち120~360万人が脂肪性肝炎に罹患しているものと思われます。世界に目を向けてみますと、北アメリカでは成人の約30%が非アルコール性の脂肪肝・脂肪性肝炎、6~15%が脂肪性肝炎、また欧州では成人の20~30%が非アルコール性の脂肪肝・脂肪性肝炎、3~15%が脂肪性肝炎に罹患しているものと推定されています(表22, 3
我が国ではアルコール性肝障害(ALD)の患者数は200~300万人といわれています。また全肝硬変のうち約3割がアルコール性肝硬変です。一方、欧米ではアルコール性肝硬変の比率は高く、米英では5~8割ほどです。現在、日本の国民一人あたりのアルコールの消費量が年々増加しており、今後ALDの患者数の増加が予想されます。

IV. どのようにして発症する?

 脂肪肝は、肝での中性脂肪の合成亢進と脂肪酸酸化の低下およびリポ蛋白分泌低下によって生じます。過食により食事由来の脂肪の増加をもたらします。アルコール摂取により末梢の脂肪組織から脂肪酸を動員し、内因性脂肪酸の合成を促進し中性脂肪の合成を促進するとともに、合成された脂肪酸のミトコンドリアでの酸化を抑制します。飢餓、糖尿病、肥満、副腎皮質ホルモンでは、脂肪組織から脂肪酸の遊離が増加します。
肝内で合成された中性脂肪は肝細胞で合成されるアポ蛋白と結合し、Golgi装置に運ばれた後、細胞外に分泌されますが、この運搬・分泌課程が障害されても、脂肪が蓄積されてきます(図2
肝細胞に脂肪が蓄積する過程で、肝細胞が変性したり、自己死に陥ったり、壊死炎症が生じることで、肝臓の掃除屋マクロファージであるクッパー細胞が活性化します。更には肥満や常習飲酒家では腸内細菌叢が変化し、増加したエンドトキシンが腸管から肝臓に到達し、クッパー細胞の活性化に繋がります。活性化されたこの細胞からはTNF-αやIL-1、IL-6などの炎症性サイトカインが遊出し、肝内で炎症反応が進み、肝細胞周囲の線維化に進展していきます(図3

V. どうなっていくの?

 脂肪肝や脂肪性肝炎の主たる原因として、我が国ではアルコールや過食が挙げられますが、ALDに関しては、アルコールの過剰摂取により、その90~100%が脂肪肝となり、その30~40%に肝線維症、10~30%に肝硬変が認められます。肝硬変から年に数%肝細胞癌が出現してまいります。
非アルコール性の脂肪肝・脂肪性肝炎症例については、5~15年間で0~40%が脂肪性肝炎に、その5~20%が肝硬変を呈し、肝硬変の0~15%に肝細胞癌の発症が見られます。このように脂肪性肝炎症例の一部に肝硬変、肝細胞癌が発症することが重要であります(図4)。
脂肪肝の段階では、原因を明らかにし、それを除去することで、脂肪肝は改善します。アルコールによる脂肪肝は断酒することで、通常、2~4週間で改善する傾向にあります。

VI. 症状は?

 ほとんど自覚症状はありません。時として肝腫大による腹部膨満感や右脇腹の叩打痛を自覚する場合があります。また、軽い倦怠感を訴えることもあります。肝硬変に進展した脂肪性肝炎では、黄疸、全身倦怠感、手のひらの紅斑が見られることがあります。

VII. 診断は?

 血清中のトランスアミナーゼ(AST, ALT)値の軽度の増加を見ることが多く、過食や糖尿病による脂肪肝では、AST/ALT比が1.0以下で、ALT優位ですが、アルコールに起因する場合はその比が1.0以上となり、AST優位の場合が多くなります。さらに、アルコール起因の場合ではその他の原因によるものに比し、γGTP値の増加が目立ちます。ほかにはコリンエステラーゼ(ChE)や中性脂肪値の増加が一般的です。
画像検査では超音波検査、CT、MRIなどが有用な検査です。超音波検査では、肝腫大、エコー輝度の亢進と深部エコーの減衰、肝に比し腎臓の輝度が低いため肝腎コントラストが見られること、肝内の脈管描出が不明瞭になるなどの特徴があります(図5)。
コンピュータ断層撮影(computed tomography, CT)は、放射線などを利用して物体を走査しコンピュータを用いて処理することで、物体の内部画像を構成する技術、あるいはそれを行うための機器をさします。脂肪肝のCT画像の特徴としては、肝のCT値が脾のCT値より下回り、肝・脾比が1.0以下になることが多くなります(図6)。
核磁気共鳴画像法(magnetic resonance imaging, MRI)では、脂肪肝はT1強調画像のin phase画像(IP)で肝実質は高信号を呈し、脾臓と比較して高信号となります。Out of phase画像(OP)では肝の信号が低下しています。IP画像では水と脂肪の信号の和として描出され、OP画像では水と脂肪の信号の差として描出されます。また、IP画像とOP画像の差をとって、2で割れば脂肪の信号が描出できます。これによって得られた画像がIP画像とOP画像のsubtraction imageといいます。Subtraction imageは肝での脂肪沈着を描出しています(図7)。
以上のように画像検査で脂肪肝の診断は可能ですが、脂肪性肝炎や脂肪滴を持たない脂肪性肝炎の診断では画像による診断には限界があります。近年、特殊な造影剤を利用して脂肪肝と脂肪性肝炎を鑑別診断する試みが検討されています。
脂肪肝と脂肪性肝炎を鑑別診断するためには、現時点では肝生検による組織診断が唯一有効です(図1)。

VIII. 治療は?

 治療の原則は原因疾患の治療となります。肥満、糖尿病に伴う脂肪肝、脂肪性肝炎では食事療法と運動療法が基本となります。肥満者は食事回数や食事摂取の仕方が不規則な傾向にあります。即ち、朝食、昼食、夕食の時間が変則的で、一度にまとめて、かつあまり咀嚼せずに摂取する習慣の方です。また、夜食や間食を摂取したり、夕食の時間帯が遅く、入眠前2時間以内に高カロリーの食事をとる傾向にあります。以上のような食習慣は改善する必要があります。私どもは摂取する3大栄養素の比率を、糖質:蛋白質:脂質=5:3:2とし、1日の摂取カロリーを、標準体重×25~35kcal(家事・軽労働25kcal、肉体労働30kcal、重労働35kcal)で高蛋白低脂肪食をすすめております。
運動療法は、日常的に運動されていない人、あるいは肥満や呼吸器・循環器系疾患の合併を配慮して歩行から開始して、徐々に運動量を上げていく方法を選択します。
たとえば万歩計をつけ、3日間の平均歩数を計算し、3~4日に500歩ずつ負荷していき、10,000歩の段階で、可能であれば1日20分ほどのジョギングを行います(図8)。
ALDの治療の原則は断酒と、栄養バランスのとれた食事を摂取することが大切です。
近年では、積極的、強制的に食生活や運動療法を行うために、医師、栄養士、看護師、ケースワーカーが治療に介入する方法で治療効果がもたらされています
以上の食事・運動療法で効果が乏しい時には、補助的に薬物療法を行います。薬物療法もあくまでも補助的であり、病態に準じた選択を行います図9)。
非アルコール性の脂肪肝・脂肪性肝炎の治療に関するこれまでの報告をまとめてみますと、概ね、インスリン抵抗性に対して、食生活や運動療法を含めた生活習慣の改善とともに、糖尿病改善薬であるピオグリタゾンといったチアゾリジン誘導体(インスリン抵抗性改善薬)、メトフォルミンなどのビグアナイド系血糖降下剤、即効性のインスリン分泌機能を持つナテグリニドなどを使用します。高脂血症の合併が見られる場合、脂質改善薬のスタチン、PPARαのリガンドであるフィブラート、オメガー3系不飽和脂肪酸(製剤としてエイコサペンタエン酸)による治療を行います(図9)。
脂肪性肝炎には、炎症に対してチアゾリジン誘導体、ビグアナイド系血糖降下剤、スタチン、ARB(アンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤),カテキンなどのポリフェノールを含む緑茶、ビタミンCやE、ウルソなどの抗酸化剤が使用され、効果が見られています図9)。

IX. 最後に、

 これまで述べてまいりましたが、脂肪肝・脂肪性肝炎の多くが過栄養や過剰飲酒と運動不足による生活習慣病を背景として発症してきます。つまり、日常生活において、生活習慣に配慮することで、これらの病気を予防することも可能であるともいえるわけです。毎日の生活リズムにおいて、自分にあった適正な睡眠時間をとり、バランスの良い食事、適度な運動をとり、適正な体重を維持する事が大切です。また、間食、過度の飲酒、喫煙を控えることも重要です。皆様の理解と実行を大いに期待しております。



文献

1. 石井裕正:脂肪肝, 内科学第8版, 朝倉書院, 東京, 1140-1143, 2003
2. 橋本悦子、徳重克年:3 肥満と関係のある消化器疾患 3) 肥満とNAFLD・NASH, 肥満と消化器疾患, 日本消化器病学会編, 金原出版, 東京, 134-148, 2010
3. Ratziu V, Bellentani S, Cortez-Pinto H, et al : A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference, J Hepatol 53 : 372-384 : 2010
4. Gao B : Innate immunology and steatohepatitis: a critical role of another toll (TLR-9), Gastroenterology 139:27-28:2010
5. 上野隆登、森田恭代、佐田通夫:NAFLDに対する食事・運動療法、肝胆膵 60: 999-1005:2010
6. Oh MK, Winn J, Poordad F:Review article: diagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease, Aliment Pharmacol Ther 28: 503-522:2008


図の説明

図1: ヒトの非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の典型的な肝生検像。脂肪滴を持つ肝細胞が30%以上観察され、NASHの組織学的特徴である炎症細胞、風船化肝細胞、Mallory・Denk小体、及び肝細胞周囲の線維化が見られます。(X200)
図2: 肝細胞と脂質代謝との関係。脂質代謝には食事から摂取される糖質、タンパク質、脂質、あるいはアルコール、内臓脂肪、血中に存在する脂質が関与しています。 FFA: free fatty acid(遊離脂肪酸)、LDL: low density lipoprotein(低比重リポ蛋白)、VLDL: very low density lipoprotein(超低比s重リポ蛋白)
図3: 食餌、エタノール、腸管、肝臓との関連。腸内から門脈へ流入した腸内細菌の内毒素成分であるLPSがクッパー細胞で取り込まれ、クッパー細胞が活性化され、この細胞からTNF-αやIL-1といった炎症性サイトカインが分泌され、肝星細胞が活性化され肝線維化へ、また肝細胞の脂肪化、自己死が誘導されます。
LPS: lipopolysaccharide、TLR: toll-like receptor、IL-1: interleukin-1、IL-1R: interleukin-1 receptor、TNF-α: tumor necrosis factor-α、TNFR: tumor necrosis factor receptor
図4: 非アルコール性脂肪肝・脂肪性肝炎症例の自然経過。約15年の間に脂肪性肝炎症例の一部から、肝硬変、肝細胞癌が発症してきます。
図5: 脂肪肝症例の肝超音波像。肝の脂肪化によりエコー輝度が増加し、深部エコ-は減衰して不明瞭となり、肝内脈管の描出が不鮮明となってきます。
図6: 脂肪肝症例の腹部単純CT像。肝臓のCT値(1)が脾臓のCT値(1)より低値です。
図7: 脂肪肝症例のMRI像。一般的に肝の脂肪沈着はchemical shift imagingを用いて行います。T1-weighted GRE/IPはT1強調画像のin phase画像(IP)であり、T1-weighted GRE/OPはT1強調画像のout of phase画像(OP)をさします。IP画像では水(W)と脂肪(F)の信号の和として描出され、OP画像では水(W)と脂肪(F)の信号の差として描出されます。IP画像とOP画像の差をとって、2で割れば脂肪の信号が描出できます。これがIP画像とOP画像のsubtraction imageとなるわけです。Subtraction imageは肝での脂肪沈着を描出します。
図8: 脂肪肝・脂肪性肝炎患者の食事・運動療法の指針。食事は、総カロリー数を理想体重に日常の仕事内容や運動量を考慮して、軽作業では25Kcal、肉体労働で30Kcal、重労働者では35Kcalとします。運動療法は歩行が主体になり、3日間の平均歩行数を算出し、3~4日で500歩ずつ増加し、1万歩を目標とします。その後ジョギング可能であれば一日20分間のジョギングを行います。この時点で約160Kcalのカロリー消費となります。
図9: 脂肪肝・脂肪性肝炎患者に対する薬物療法。 ARB:アンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤(血圧降下剤)

図  表 

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表1

表2

図1

図2

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図4

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図7

図8

図9